Mısır'da 1938'den sonra siyasi nitelik kazanmaya başladı. 1940'ların sonunda Mısır'daki monarşi ve iktidardaki Vafd Partisi'ne karşı tehdit oluşturuyordu. 1952'deki Hür Subaylar Darbesi'nden sonra tüm partiler ile beraber kapatıldı (Ocak 1954). Bu sefer yeraltına çekilen Müslüman Kardeşler, öğrenciler arasında huzursuzluk çıkardığı gerekçesiyle tekrar kapatıldı. 1954'te Cemal Abdünnasır'a yönelik suikast girişiminden sonra, altı lideri vatana ihanet suçundan idam edildi ve hareket şiddet yoluyla bastırıldı. El-Ezher Üniversitesi, özel camiler, hayır kuruluşları ve vakıfların devlet tarafından kontrol altına alınmasıyla Müslüman Kardeşler çözülmeye başladı. 1980'lerden itibaren tekrar canlanma dönemine giren Müslüman Kardeşler Örgütü'nün şiddet yanlısı uzantıları Muhammed Hüsnü Mübarek yönetimince sert önlemlerle bastırıldıysa da, sivil kurumları giderek daha etkin olmaya başladı. En son siyasi olarak yasaklanmış olmasına rağmen bağımsız adaylarla katıldığı 2005 parlamento seçimlerinde 88 sandalye kazandı.
Zamanla Orta Doğu'nun diğer ülkelerinde değişik adlarla etkinliğini gösterdi. Müslüman Kardeşler'in Suriye'nin Hama kentinde Şubat 1982'de giriştiği ayaklanmanın Hafız Esad yönetimince bastırılması sırasında binlerce kişi öldürüldü. Günümüzde aynı adla Ürdün'de yasal durumdadır. Onun dışında Cezayir'de ve bazı ülkelerdeki farklı isimlerdeki kolları iktidara kadar yükselmişlerdir.
2010 yılında Tunus, 2011 yılında da Mısır ve Ürdün'de düzenlenen protesto gösterilerinde önemli rol oynamıştır.